RÖPORTAJ - Bonn Üniversitesi'nden Prof. Dr. Soyhan Bağcı, SMA gen tedavisinde merak edilenleri anlattı

Almanya Bonn Rheinische Friedrich-Wilhelms Üniversitesi Yenidoğan ve Çocuk Yoğun Bakım Bilim Dalı Öğretim Üyesi Prof. Dr. Soyhan Bağcı, SMA hastalarına uygulanan gen tedavisinin semptomları hiç başlamamış veya yeni başlamış bebekler için etkili olduğunu belirterek, "Solunum cihazına bağlı, yürüyemeyen çocuklara gen tedavisi yapıldıktan sonra çocukların solunum cihazından ayrılması, koşmaya başlaması, normal yaşama dönmesi maalesef mümkün değil." dedi.

Sinir hücrelerini etkileyen, kalıtsal ve ilerleyici bir kas hastalığı olan Spinal Müsküler Atrofi'nin (SMA), dünyada onaylanmış 3 tip ilaç ve tedavisi bulunuyor. Bunlardan ilki Türkiye'de 2017'de SGK tarafından geri ödeme kapsamına alınan "nusinersen sodyum" etken maddeli ilaç.

Ağustos 2020'de ABD'de onay alarak FDA'nın tescillediği şurup formundaki "risdiplam" etken maddeli ilaç da SMA tedavisinde kullanılıyor.  FDA'dan Mayıs 2019'da onay alan, "dünyanın en pahalı ilacı"nın kullanıldığı "gen tedavisi" ise bir başka yöntem.

SMA ile mücadele eden ailelerin sosyal medyada düzenlediği kampanyalarla da gündeme gelen bu tedavilerin etkinliği ve yüksek ücretlerine yönelik tartışmalar da sürüyor.

"Gen tedavisi" konusunda sosyal medyadan yaptığı açıklamalarla dikkat çeken Prof. Dr. Bağcı, Avrupa'da SMA hastalarına gen tedavisini uygulayan ekibin başında bulunan Bonn Üniversitesi Çocuk Nöroloji Şefi Prof. Janbernd Kirschner ile ortak çalışmalar yürütüyor.

Aynı zamanda ailesinde hastalıkla mücadele eden, bu hastalık sebebiyle kaybettiği yakınları bulunan Bağcı, SMA tedavilerinin etkinliği, uygulanabilirliği, kamuoyunda yanlış anlaşılan ve bilinmeyen yönlerine ilişkin AA muhabirinin sorularını şöyle yanıtladı:

Soru: SMA hastaları için "gen tedavisi" en çok merak edilen ve tartışılan tedaviler arasında yer alıyor. Bu tedavi yöntemi ve etkinliği hakkında şu ana kadar elde edilen sonuçlar neler?

Her şeyden önce ilaç tedavileri ve ilaç tedavilerinin hangi çocuklara yapılabileceğini doğru değerlendirmek gerekiyor. Gen tedavisi (Zolgensma) ile ilgili son dönemde Türkiye'de kampanyalar, haberler yapılıyor. Aynı zamanda Spinraza ile ilgili de bazı hastaların bu ilaçlara ulaşamadığına dair tartışmalar var. Ne yazık ki sosyal medyada gördüğümüz birçok bilgi kulaktan dolma bilgiler. Bazı firmaların reklamını yaptığı sonuçlar var. Bu şekilde yanlış yönlendirilen aileler olduğunu gördük. Bizimle bağlantıya geçen aileler de bu şekilde.

Öncelikli olarak "hangi hastalar, hangi tedaviye uygun" diye değerlendirmek lazım. Olaya sadece gen tedavisi olarak bakmamak gerekiyor.

- "Gen tedavisinde, semptomları başlamamış çocuklar kast ediliyor"

Soru: Bu konuyu biraz daha açar mısınız? Tedaviye uygunluk olarak kastettiğiniz ve bu konudaki yanlış algılamalar nelerdir?

Sosyal medyada SMA'lı ailelerin kurduğu sitelerin de haberlerini inceledim; mesela orada Spinrazanın etkinliği ile ilgili yayımlanan İngilizce bir makale, Türkçe çeviri olarak kasım ayında paylaşılmış. Çalışmadaki bilgiler özetlenmiş ve bu tedavinin etkin olduğuna dair bilgiler aktarılmış.

Fakat İngilizce çalışmayı detaylı incelediğimizde, Türkçe çeviride bahsedilen hususlarla aynı olmadığını, bazı şeylerin yanlış anlaşıldığını ve bazılarının da göz ardı edildiğini gördük. Fransa'da yapılan bu çalışmada ekibin takip ettiği 54 hastadan sadece 16'sının çalışmaya alınmak için uygun olduğu belirtiliyor. Yani bu çalışmada açıklanan sonuçlar, sadece bu çalışmaya alınmaya uygun olup tedavi uygulanan SMA'lı bebeklerden elde edilen sonuçlar. Çalışmaya alındıklarında bu çocuklardan bazılarının oturabildiği ama yürüyemediği, ikisinin başını tutabildiği, 9'unun da maske ile solunum desteği ihtiyacı duyduğu belirtiliyor. Ve bu çocukların bu durumlarında bir değişiklik rapor edilmiyor. Sadece solunum testlerinin kontrol grubundan daha iyi olduğunu belirtmişler.

Ayrıca web sayfasında da yanlış yazılan ve ailelerin umutlanmasına neden olan bir yanlış anlaşılmayı da düzeltmemiz gerekiyor. Burada ilaç uygulandıktan sonra hastaların çalışmanın başındaki durumuyla sonundaki durumunu karşılaştırmak yerine, daha önceki yıllardan karşılaştırma için kontrol vakaları seçilmiş ve çalışma vakalarıyla karşılaştırılmış. Sonuçta bir algıda yanıltma yoluna gidiliyor. Web sayfasında "bu ilacı alanlarda solunum kasları performansının önemli ölçüde iyileştiği" yazılmış. Oysa çalışmada böyle bir ifade yok.

Gözden kaçan en önemli nokta, bu tür tedavilerle ilgili çalışmalarda "doğumdan hemen sonra, henüz semptomları başlamamış ya da yeni başlamış bebeklere tedaviler uygulanmalı" vurgusunun yapılıyor olması. Aynı tarz yanlış yorumları gen tedavisi çalışmaları için de görüyoruz. Gen tedavisi için her ne kadar "doğumdan 2 yaşına kadar uygulanabilir" denilse de, aslında 2 yaşına kadar semptomları başlamamış ya da yeni başlamış çocukları kast ediyorlar. Bu konudaki en büyük yanlış anlaşılma bu. Türkiye'de herkes "tanısı konmuş, durumu ağır olan bebekler 2 yaşına kadar bu tedaviyi alırsa iyileşir" gibi bir anlam çıkarıyor. Fakat işin gerçeği bu.

Özetle şu andaki çalışmalar çok kısıtlı, sadece uygun bebekler çalışmaya alınıyor ve onlara tedavi uygulanıyor. Özellikle semptomları belirgin olan çocuklarda çalışma sonunda çok hafif değişiklikler görüldüğüne dair net ifadeler olmasına rağmen, semptomları başlamadan çalışmaya alınan bebeklerin sonuçları sosyal medyada tüm hastalar için genelleme yapılarak servis ediliyor.

Soru: SMA hastaları için şu aşamada bir tedaviyi diğeriyle kıyaslamak mümkün mü?

Burada hangi ilacın, hangi mekanizmayla etki ettiğini bilmek gerekiyor. Örneğin, Spinraza ve Zolgensma'yı birbiriyle karşılaştırmamız doğru değil. Çünkü ikisinin etki mekanizmaları ve uygulanmaları gereken hasta grupları farklı. Şu an ağırlıklı olarak Zolgensma ile tedavi yapıldıktan sonra Spinraza ile de devam edilsin görüşü hakim. Hastalık Tip-1, Tip-2, Tip-3 gibi alt gruplara ayrılıyor ve bu tiplerdeki farklılıkları tedaviye karar vermeden önce iyi değerlendirmek gerekiyor.

Gen tedavisi dediğimiz olay, vücuda eksik olan proteini üretecek genleri göndermek. Bu nedenle erken dönemde yapılması gerekiyor. Çocuklarda SMN2 geni belli bir oranda varsa bunlar bir şekilde eksik olan proteini üretebiliyorlar ve hastalığın semptomları daha geç başlıyor. İşte o dönemde Spinraza tedavisinin uygulanmasıyla hastalığın semptomlarının ilerlemesini ya da ortaya çıkmasını geciktirebiliyoruz.

- "Semptomlar başlamışsa ancak hastalığın ilerlemesini durdurabiliyoruz"

Soru: Gen tedavisinin kesin çözüm olarak görülmesinin nedeni nedir peki?

Gen tedavisinin kesin çözüm olarak görülmesinin nedeni, "geni gönderiyoruz ve hasta iyileşiyor" diye düşünülüyor. Halbuki doğrusu semptomları yeni başlamış ya da hiç başlamamış çocuklarda bu tedavi yapıldığında eksik olan SMN proteini üretilmeye başlanacağı için hastalık oluşmaya başlamıyor. Dolayısıyla hastanın yaşam kalitesi düzeliyor.

Hem Zolgensma hem de Spinraza tedavisinde, şayet semptomlar başlamışsa, hasta solunum cihazına bağlıysa ya da yemek sondası ihtiyacı varsa bu tedavilerle hastalığın ancak ilerlemesini durdurabiliyoruz. Bakın "durduruyoruz" da diyemiyoruz. Yani etki edip etmeyeceği, gerçekten fayda gösterip göstermeyeceği bilinmiyor.

Mesela Spinraza ile ilgili çalışmada hastaların solunum kaslarının bazılarında bu tedaviyi hiç almamış eski hastalarla karşılaştırıldığında daha iyi gelişmeler görülmüş. Gen tedavisinde çalışmada da tedavi sonunda hastaların tamamen iyileştiğinin düşünülmemesi gerektiği özellikle vurgulanıyor.

- "Avrupa'da sadece birkaç ülke gen tedavisini onayladı"

Soru: Belirtisi hiç olmayan ve yeni belirti gösteren bebekler açısından değerlendirdiğinizde tedaviler kesin bir çözüm sağlayabilir mi?

İlaçların şu anda kullanılma süreçleri kısa. Yani Spinraza, FDA'dan 2016'da onay aldı. Zolgensma'nın da ilk uygulandığı hasta, şu an 6 yaş civarında. 10 yıl sonraki bir sonuç üzerinden şu an konuşamıyoruz ama burada olaya şöyle bakmak lazım, SMA tedavisinde 20 yıl önceye göre çok büyük bir aşama kaydettik. SMA hastaları artık erken teşhis konduğunda ölüme mahkum değiller. Buradaki doğru yaklaşım, erken dönemde teşhis konulması ve tedaviye başlanması.

Hangi tedaviye önce başlanacağının, yapılacak analizlerle belirlenmesi gerekiyor. Yanlış algılamalardan biri de bu, ilaçların her hasta için uygun olduğunun, her hastada düzelme sağlayacağının sanılması. Oysa ki SMA hastalarının öncesinde gen analizlerinin yapılıp hangi tedaviye başlanacağının da belirlenmesi gerekiyor. Bunlar da zaman alıyor tabii ki. Şu an erken dönemde tedaviye başlandığında hastaların sonuçları 6 yıllık süreçte çok olumlu. Geç tedavi yapılan çocuklarda hafif düzelmeler var ama o hastalarda 5 yıl sonra hangi aşamada olacağımızı şu anda bilemiyoruz.

Zaten bütün ülkelerin gen tedavisine, bu kadar pahalı bir tedaviye çok dikkatli yaklaşmasının nedeni bu. 2 milyon avroluk bir ilaçtan bahsediliyor ve tabii ki bir tedavi süreci var. Hastaların yurt dışında tedaviyi almasının yanı sıra tedaviden sonra en az 3-6 ay o klinikte izlenme zorunluluğu var. Yani 2,5 milyon avroluk bir tedavi masrafı var ve tedavi sadece seçilmiş hastalarda uygulanabiliyor. Tedavi sonrasında da 5-10 yıl sonra hastanın ne aşamada olacağını bilemiyoruz.

Örneğin, kendi ailemde SMA var. Yakınlarım yıllar önce bebeklerini 9 aylıkken kaybettiler. Daha sonra iki gebelikte de SMA çıktı. Ardından sağlıklı bir çocukları oldu ve en son bu yıl tekrar son gebeliğinde yine SMA pozitif çıktı. Belçika'da yaşıyorlar, klinik olarak gen tedavisini önerdik. Tedavi Belçika'da da şu anda devlet tarafından karşılanmıyor. Aile, 10 yıl sonra çocuklarıyla hangi noktada olacağını bilemediği ve maddi olarak zorluklarından dolayı tedaviyi yaptırmaktan vazgeçti ve maalesef gebeliği sonlandırdılar.

Yani bu tedavinin sadece Türkiye'de devlet tarafından ödenmiyormuş gibi bir algı var. Bunu düzeltmek isterim, Avrupa'da sadece birkaç ülke bu tedaviyi onayladı, Belçika bile ödemiyor. Gerçek olan bu. Hiçbirimiz 10 yıl sonra nerede olacağımızı da bilmiyoruz, ailelerin en başından bunu bilerek tedaviyi kabul etmeleri ve tedavinin başarısızlığında da tedavi ekibini suçlamamaları gerekiyor.

- "Türkiye'ye gen tedavisi gelsin, deniliyor ama aşamaları var"

Soru: Türkiye'den de gen tedavisi için size başvuran aileler var mı?

Prof. Kirschner'in bize ilettiği her gün 50'den fazla mail alınıyor. Ukrayna, Rusya, Brezilya, Türkiye gibi ülkelerden. Onların yaklaşımı şu şekilde; tedaviye uygun olan hastaları tedavi ettikten sonra bile en az 3-6 ay izlenmesi gerekiyor. Almanya içerisinden olmayan hastalar maalesef kabul edilmiyor, bunun nedeni de gen tedavisinin yan etkileri var. Karaciğer yetmezliği gelişen üç çocuk var bu çalışmalar sırasında. Tedavi yapılan çocukta karaciğer yetmezliğinin gelişip gelişmediğinin izlenmesi gerekiyor. Karaciğer yetmezliği geliştiğinde, o tedavinin yapılabileceği merkezin olması gerekiyor.

"Türkiye'ye gen tedavisi gelsin, Sağlık Bakanlığı onaylasın" deniliyor ama bunun da aşamaları var. Yani bu sadece "ilacı damardan verdik, bitti" olayı değil. Çok iyi bir merkezde uygulanması, o merkezin tüm imkanlarının olması gerekiyor. Türkiye'de böyle merkezler var elbette, Türkiye'de yapılamaz anlamında söylemiyorum bunu. Sadece sorumluluğu üstlenecek bir ekibin olması gerekiyor. Almanya şu anda yurt dışındaki vakalar için bu sorumluluğu üstlenmiyor.

Kampanyaların yapıldığı çocukların bilgilerini bize iletiyorlar ama genel olarak bu çocuklar gen tedavisine uygun çocuklar da değil. Yani şu anda solunum cihazına bağlı olan, yemek sondasıyla beslenen, desteksiz zor oturabilen, yürüyemeyen çocuklara bu gen tedavisi yapıldıktan sonra çocukların solunum cihazından ayrılması, koşmaya başlaması, normal yaşama dönmesi maalesef mümkün değil. Böyle bir beklenti olmaması gerekiyor. Bu tedavilerle yaşam kalitesi biraz daha değiştirilebiliyor. Solunum cihazına bağlı ise bağlı olma süresi azalabiliyor, bu bilimsel olarak pozitif bir gelişme olarak kabul ediliyor. Ama ailelerin beklentisi "ilaç verilecek artık çocuğumun asla solunum cihazına ihtiyacı olmayacak. Kendisi yemek yiyebilecek, oturabilecek" şeklinde olmamalı. Bu tür bir sonuç şu anda geç vakalarda maalesef mümkün değil.

- "Gen analiziyle hastanın hangi ilacı almaya uygun olduğu belirlenmeli"

Soru: SMA tedavileri için öncelikli yapılması gereken nedir peki?

Hangi hasta, hangi ilacı almaya uygun önce bunun belirlenmesi gerekiyor. Sosyal medyada kampanya yürüten kişiler hastanın hangi grupta olduğunu, hangi tedaviye uygun olduğunu bilmeden çağrılar yapıyor. Öncelikli olarak bunun düzeltilmesi gerekiyor. Yani kampanya yapılan çocuğa o tedavinin uygulanıp uygulanamayacağını bilmiyoruz. Bunun gen analizleriyle netleştirilmesi, ortaya konması lazım.

Sosyal medyada da gen analizini tamamlayan birçok aileyi görebiliyoruz. Yanlış anlaşılmasın, kampanya yürütülen ve gen analizi tamamlanan çocuklar da var. Fakat onların şu anda sosyal medyada paylaşılan resimleri ne Spinraza ne de gen tedavisi için uygun olmadıklarını zaten gösteriyor. Yardım kampanyası düzenlenen çocukların boğazında delik var, solunum cihazları var. Çok büyük bir haber kanalında iki bebeğin haberini gördüm, çocukların ikisi de oturamıyorlar, yürüyemiyorlar. Gen tedavisi için çağrıda bulunuyorlar ama bu çocuklara Spinraza tedavisi yapılarak hastalığın ilerlemesi engellenebilir. Ama ilaç sonrası her şey normale dönecek diye bir algı yaratılarak para yardımı isteniyor. Bunu doğru bulmuyorum.

Ailelerin gen tedavisi istemesinin nedenine gelince, sadece bir kez uygulanması ve gerçekten faydalı olacak bir hastaya yapıldığında çözüm sağlayabilecek olabilmesi. Oluyor diyemiyoruz, olabilir. Fakat Spinraza'nın etki edeceği hastalarla Zolgensma'nın etki edeceği hastalar farklı olabiliyor.

- "1. ve 2. aydaki nörolojik muayene erken teşhisi kolaylaştırır"

Soru: SMA tedavilerine yönelik önerileriniz ve çağrınız nedir? Aileler tedavi süreçlerinde nelere dikkat etmeli?

En son Sağlık Bakanlığında bu konuyla ilgilenen Bilim Kuruluyla yapılan toplantıda da tarama testlerinden bahsedilmiş. Tarama testleri yanında tüm ailelerin çocuklarını doğduktan sonra 1. ve 2. ayda bir çocuk doktoruna mümkün değilse de aile hekimine muayene için götürmeleri. Kaslarında güçsüzlük başlayan bir çocuk, 1. veya 2. ayda yapılan basit bir muayeneyle tespit edilebilir. Bu da erken teşhisi kolaylaştırır. Öncelikli olarak önleyici hekimlik yapılması gerekiyor. Teşhis konulduktan sonra da ailelerin hızlı hareket etme zorunluluğu var.

Türkiye'de belli merkezler bu konuyla ilgili öncelikli merkezler haline getirilmeli. Belli bölgelerde belli merkezler kurulursa aileler daha rahat ulaşabilir. Sonra da öncelikle Spinraza'nın ve gerçekten efektif olduğu gösterilirse şurup formundaki risdiplamın Türkiye'de mutlaka bütün ailelerin ulaşabileceği şekilde sağlanması gerekiyor. Gen tedavisinden önce bu iki ilacın mutlaka sağlanması lazım. Çünkü gerçekten teşhis aşaması tamamlanıncaya kadar geçen sürede ailelerin zaman kazanması gerekiyor. Gen tedavisi için uygun olan, bu tedaviden fayda görecek bebeklerin de hızla gen tedavisi merkezlerine yönlendirilmeleri gerekiyor.

Gen tedavisi doğumdan hemen sonra öneriliyor. Birçok çalışmada 6 aya kadar deniyor. Şu anda gen tedavisinin etkin olduğunu açıklayan çalışmaların büyük bir çoğunluğu ilk 6 ayda tedaviye alınan çocukların sonuçları. 6. aydan 24. aya kadar çalışmaya alınan çocukların sonuçları ise şu ana kadar sadece kongrelerde sözlü olarak ya da poster olarak sunulmuş. Yani henüz hakemler tarafından değerlendirilip çalışmanın sonuçlarının doğru olduğu onaylanmamış. Ailelerin gördüğü gen tedavisi sonuçları, ilk 6 ayda tedavi uygulanmış çocuklar.

Bunu dikkate alarak bizim de, eğer çocuk uygunsa ilk 6 ayda tedavinin yapılmasını sağlamamız lazım. Bu olay da sosyal medya kampanyalarının görevi değil, Sağlık Bakanlığınca üstlenilmesi gerekiyor. Gen tedavisi 2 milyon avro çok pahalı deniyor ama bir çocuk solunum cihazına bağlanıp tedavi görmeye başladıktan sonraki kümülatif masraf, bu bir ABD kaynağında net bir şekilde belirtilmiş, 3,5-4 milyon avroya kadar ulaşabiliyor. Bir yanda 3,5-4 milyon avro harcayıp sonunda çocuğun vefat etmesi, bir yanda ise 2 milyon avroluk bir tedavi ile çocuğunun sağlığına kavuşma ihtimali. Sonuçta parça parça ama toplamda 3,5-4 milyon ödemeyi kabul eden devlet, tedavi için gerekli 2 milyon avroyu da ödeme kapsamına almalı. Üstelik hastanın sağlığına kavuşması bir yana, ekonomik olarak da SGK için daha avantajlı.

Bir noktaya tekrar dikkat çekmek istiyorum; aileler yanlış anlamamalı, gen tedavisine karşı değiliz. Gen tedavisi veya diğer tedavilerin mutlaka devlet tarafından üstlenilmesi gerektiğine inanıyorum ama şu anda kampanya yürüten ailelerin şunu bilmesi gerekiyor; maalesef kampanya yapılan birçok çocuk için sadece hastalığı yavaşlatma ihtimali var, iyileştirme şansı maalesef yok. ABD'de böyle hastaları kabul eden merkezler var. Birçok merkez bu hastaların bu tedaviden fayda görmeyeceği için kabul etmiyor. Kabul eden merkezlerin kabul etme nedeni de ailelerin ısrarı ve bu merkezlerin tedavi boyunca hastaneye kazandırdıkları yaklaşık 500 bin dolar gibi bir kar. Bunu da ailelerin göz ardı etmemesi gerekiyor.

- "Yüksek tedavi ücretinin nedeni üretilen ilaç sayısının az olması"

Soru: "Dünyanın en pahalı tedavisi olarak" tanımlanan gen tedavisi ve diğer tedavilerin yüksek maliyetlerine yönelik değerlendirmeniz nedir?

Bunu konuyla ilgili Almanya'da çıkan yazılar var. Bu yazılara göre, sebep tek başına ilaçların maliyeti değil, üretilen ilaç sayısının az olması. İlacın araştırılması, geliştirilmesi dahil bütün maliyetler baz alındığında o ilacı üreten firma, bunu hasta sayısı dikkate alındığında çok daha az hastadan çıkarmak zorunda kalıyor. Yani buradaki sıkıntı firma, ilaç üretim maliyetlerini ve bir sonraki aşamada yapacağı çalışmaların maliyetini mecburen geri almak zorunda. Maliyetin yüksekliğinin nedeni Almanya'daki kaynaklarda bu olarak açıklanmış. Tabii ki bunun etik olup olmadığı tartışılır. Fakat ekonomik şartlar belli, firma da kar etmeye çalışıyor.

- "Hastalanma ihtimali olan bebekler için de doğru bir çözüm geliştirmek zorundayız"

Soru: Son olarak eklemek istediğiniz bir husus var mı?

Aslında sosyal medyada kampanya yürüten ailelerle ilgili yanlış bir intiba da var. Sanki o ailelerin sadece bir tane çocukları var ve tedavi olamayacak bir çocuk için uğraşıyorlar. Olay böyle de değil.

Kendi ailemde birinci çocuk SMA'dan maalesef kaybedildi, ikinci ve üçüncü gebelik de maalesef SMA pozitifti. 4. çocuk sağlıklıydı ama 5. gebelik yine pozitifti.

Ailelerin, tedavilerin Türkiye'ye getirilmesini istemesinin ana nedeni, birinci çocuklarının tedavi olma imkanı olmasa bile sonraki doğacak ve bu hastalığa yakalanma ihtimali olan çocuklarını kurtarmak. 38-39 yaşındaki bir kadının tekrar sağlıklı bir çocuk doğurma isteği de dikkate alınmalı. Doğup hastalanma ihtimali olan bebekler için de doğru bir strateji ve çözüm geliştirmek zorundayız. Bu nedenle SMA'lı ailelerin şu andaki mücadelelerinin, sadece hasta olan çocukları için yapılan bir kampanya olarak görülüp sadece maddi olarak değil, bu noktalar da göz önünde bulundurularak toplumun her kesimi tarafından fikirsel anlamda da desteklenmesi gerekiyor.​​​​​